Rimegepant нь патентлагдсан амаар задалдаг шахмал технологийг ашигладаг дэлхийн цорын ганц CGRP рецепторын антагонист бөгөөд цочмог мигрень өвчнийг эмчлэх, урьдчилан сэргийлэх зорилгоор ашиглаж болох дэлхийн анхны эм юм.
2020 оны 2-р сарын 27-нд АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA) ремдесивир паникол сульфат шахмалыг Nurtec® ODT брэндийн дор худалдаалахыг зөвшөөрсөн.
Өнөөдрийг хүртэл идэвхтэй эмийн найрлага болох ремепиридэд хүрэх гол синтетик замууд нь анхны үйлдвэрлэгч Бристол-Майерс Сквиббийн (6S,9R)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-[[триизопропилсилил]окси]-5H- ашиглан илрүүлсэн хоёр зам юм.циклогептатриенепиридин-5-он (нэгдэл 1)-ийг эхлэлийн материал болгон ашигласан.
1-р зам: Ремегапаныг зургаан үе шаттай урвалаар бэлтгэдэг бөгөөд үүнд кетон бүлгийг натрийн борогидридээр бууруулах, гидроксил бүлгийг трифенилфосфин ба N-хлорсукцинимидээр хлоржуулах, хлорын атомыг натрийн азидаар орлуулах, тетрабутиламмони фторидоор циликонгүйжүүлэх, азидын бүлгийг триметилфосфиноор холбох, бууруулах зэрэг орно. Замыг доор харуулав (Зураг 3):
2-р зам: 1-р нэгдлийг эхлэлийн материал болгон ашиглан ремепамыг гурван үе шаттайгаар нийлэгжүүлдэг (тетраизопропоксититан, хөнгөн цагааны исэл, палладийн нүүрстөрөгч дээр нэг үе шаттай урвалд орж гол завсрын 2a-г гарган авах, хамгаалалтыг бууруулж гол завсрын 2b-г гарган авах, холболт хийх). Замыг доор харуулав (Зураг 4):
Бүтцийн томъёоноос харахад идэвхтэй эмийн найрлага болох Ремегапан молекул нь гурван хирал төвтэй. Циклогептаны 5 байрлалд хирал амин үүсгэх нь идэвхтэй эмийн найрлагын үйлдвэрлэлийг өргөжүүлэхэд томоохон бэрхшээл учруулдаг. Цаашдын судалгаа нь гол завсрын бүтээгдэхүүн болох 2a/2b-ийн нийлэгжилтийн процессыг сайжруулахад чиглэгдэх болно.
CN114957247A патент нь гол завсрын бүтээгдэхүүн 2a/2b бэлтгэх аргыг тайлбарласан болно: 3a нэгдлийг эхлэлийн материал болгон ашиглахад Льюисийн урвалжтай стереоселектив цагираг нээх урвал явагдаж, 3b нэгдэл үүсч, дараа нь Сузуки урвалд орж, силанжуулалтын хамгаалалт, орлуулалт, хамгаалалтгүйжүүлэлт явагдаж, нийт гарцын ойролцоогоор 54%-ийг эзэлнэ. Энэ аргыг доор харуулав (Зураг 5):
CN116768938A патент нь гол завсрын 2a бэлтгэх аргыг тайлбарласан болно: карбонил нэгдэл (4a)-г эхлэлийн материал болгон ашиглан завсрын 1-р бүтээгдэхүүнийг ангижруулах, TIPS хамгаалалт, 2,3-дифторбромобензолтой урвалд оруулж бэлтгэнэ. Завсрын 1 нь FeⅡ/EDTA комплекс үүсгэгч катализаторын үйлчлэлээр тэгш бус ангижруулах-аминжуулах урвалд орж, дараа нь гол завсрын 2a бүтээгдэхүүнийг гарган авахын тулд 20% усан аммиактай аммонолиз хийнэ (Зураг 6a).
Өөр нэгэн бүтээлд (Жэжян Химийн Үйлдвэр, 2022, 53(8). 13-18.) гол завсрын бүтээгдэхүүн 2b бэлтгэх аргыг тайлбарласан болно: нэгдэл 2-ыг түүхий эд болгон ашиглаж гол завсрын бүтээгдэхүүн 2b-г AlⅢ/EDTA катализаар гаргаж авдаг. Энэ арга нь дараах байдалтай байна (Зураг 6b):
CN116640811A/CN116083385A патентууд нь гол завсрын бүтээгдэхүүн 2a/2b бэлтгэх аргыг тайлбарласан болно: 1/2 нэгдлийг эхлэлийн материал болгон ашиглахад гол хираль завсрын бүтээгдэхүүн 2a/2b-г нэг үе шаттай трансаминазын урвалаар шууд үүсгэдэг. Энэ процесс нь богино синтетик алхамтай төдийгүй гол завсрын бүтээгдэхүүн 2a/2b-ийн хираль сонгомол чанар болон гарцыг мэдэгдэхүйц сайжруулдаг. Цаашилбал, бэлтгэх арга нь хөнгөн урвалын нөхцөл, үйлдвэрлэлийн үйлдвэрлэлийн шаардлагыг хангасан аюулгүй боловсруулалтын дараах үйл ажиллагаагаар тодорхойлогддог (Зураг 7).
Хирал спиртийн нэгдэл 4b нь гол хирал амин завсрын бүтээгдэхүүн 2a/2b-ийн урьдал бодис юм. Одоогоор олон нийтэд нээлттэй синтетик аргууд нь химийн болон хемоферментийн гэсэн хоёр ангилалд хуваагддаг.
Уран зохиолд (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) анхны судалгааг хийсэн компани нь 4b-г тэгш бус бууруулалтаар нийлэгжүүлэх аргыг тайлбарласан: диметил 2,3-пиридиндикарбоксилат (5a)-г эхлэлийн материал болгон ашиглаж, завсрын 4a-г Дикманы циклизаци ба декарбоксилизацийн урвалаар гаргаж авсан бөгөөд дараа нь хирал спиртийн нэгдлийг 100% ба ee≥99.9% хувиргалттай Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ металл катализатор ашиглан тэгш бус бууруулалтаар нийлэгжүүлсэн (Зураг 8).
Эхэндээ судалгааны компани CN102066358B патентдаа дикетон нэгдлийг (4a) ферментийн аргаар 4b болгон бууруулсан гэж дурдсан боловч урвалын талаар тодорхой мэдээлэл өгөөгүй; хожим нь уран зохиолд (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) кетон редуктаза ES-KRED-119 катализын нөлөөгөөр дикетон нэгдлийг 4b болгон бууруулсан бөгөөд урвалын гарц 81%, ee утга 99.2% байсан гэж мэдээлсэн (Зураг 9).
Дээрх ферментийн аргад ашигласан кетон редуктаза ES-KRED-119-ийг Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd-ээс худалдаж авсан. Shangke Biopharmaceutical нь CN202410502187.9 патентаар ферментийг өөрчилсөн бөгөөд субстратын концентраци 100 г/л хүрч болно.
Ферментийн тэгш бус бууралт нь хирал спиртийн нэгдлүүдийн нийлэгжилтийн үйлдвэрлэлийн шаардлагад илүү тохиромжтой (4b). Дараагийн судалгаанууд нь катализаторыг сайжруулах эсвэл кетон редуктазуудыг скрининг хийх, оновчтой болгоход чиглэсэн бөгөөд үүнийг энд дэлгэрэнгүй авч үзэхгүй.
[2] ЛИХИ ДЭВИД К., ФАНГ Ю., ЧАН КОЛЛИН нар. CGRP рецепторын антагонист циклогептапиридин үйлдвэрлэх арга: АНУ 8669368B2 [P]. 2014.03.11.
[3] Руан Шивэн, Ян Гунчао, Жан Вэй нар. Римегепант болон түүний завсрын бүтээгдэхүүний синтетик аргууд: Хятад, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] Хэ Лингюнь, Чен Бинхуй, Юй Ян. Төмрийн катализатор болон римэксамын завсрын бүтээгдэхүүнийг бэлтгэх арга: Хятад, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Лин Вэйкан. CGRP рецепторын антагонист Ремегапаны фторжуулсан хирал хэсгийг асимметр каталитик аминжуулалтын аргаар синтезлэх технологийн урьдчилсан судалгаа [J]. Жэжян Химийн Үйлдвэр, 2022, 53(8):13-18.
[6] Хэ Линюн, Чен Бинхуй, Ю Ян. Rimexam дунд шат бэлтгэх арга: Хятад, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ма Юлэй, Жиао Сюэчэн, Ван Зужиан нар. Өөрчлөгдсөн трансаминаз ашиглан гол полимер завсрын бүтээгдэхүүнийг өндөр үр ашигтайгаар нэгтгэх [J]. Органик процессын судалгаа, хөгжүүлэлт, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] Дэвид К. Лихи, Ю Фан, Лопа В. Десай нар. CGRP антагонистуудын үр ашигтай, өргөтгөх боломжтой энантиоселектив синтез [J]. Органик захидал, 2012, 14(18): 4938–4941.
Анхааруулга: Энэ нийтлэлийг Yaozhi.com сайтаас хуулбарласан болно. Зураг болон текст нь анхны зохиогчдынх нь зохиогчийн эрхээр хамгаалагдсан. Энэхүү хуулбар нь зөвхөн мэдээллийн зорилгоор хийгдсэн бөгөөд энэхүү платформын үзэл бодлыг тусгаагүй болно. Хэрэв танд контент, зохиогчийн эрх болон бусад асуудлаар асуулт байвал энэ платформ дээр мессеж үлдээнэ үү, бид аль болох хурдан шийдвэрлэх болно.
Зохиогчийн эрх © 2009-2026 YAOZH.COM. Бүх эрх хуулиар хамгаалагдсан. Аж үйлдвэр, мэдээллийн технологийн яамны бүртгэлийн дугаар: ICP10200070-3
Интернетээр дамжуулан нэмүү өртөг шингэсэн харилцаа холбооны үйлчилгээ үзүүлэх тусгай зөвшөөрлийн дугаар: YuB2-20120028. Интернетээр дамжуулан эмийн бүтээгдэхүүний талаар мэдээлэл өгөх мэргэшлийн гэрчилгээ: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi вэбсайтууд: Yaozhi.com | Yaojhi мэдээ | Яожи лекцийн танхим | Yaozhi Media | Yaojhi өгөгдөл | Компанийн мэргэшил | Бидэнтэй холбоо барина уу
Зохиогчийн эрх © 2009-2026 YAOZH.COM. Бүх эрх хуулиар хамгаалагдсан. Аж үйлдвэр, мэдээллийн технологийн яамны бүртгэлийн дугаар: ICP10200070-3
Нийтэлсэн цаг: 2026 оны 1-р сарын 23